Pendant la Grande Guerre patriotique (nom du Front de l'Est de la Seconde Guerre mondiale), malgré la formation d'unités de défense devant l'invasion de la Wehrmacht, les évacuations des usines vers l'est commencent au début d'octobre 1941. Les troupes allemandes et italiennes envahissent la ville le 20 octobre 1941. Elle est entièrement occupée à quinze heures ainsi que Makeïevka. Les Allemands renomment la ville en Jusowka, c'est-à-dire la graphie allemande de Iouzovka, qui est comprise dans la zone de guerre. Ils rebaptisent également les rues à référence communiste. Elle comprend à l'époque 400 000 habitants. Les Allemands nomment un maire collaborationniste, Petouchkov, et font paraître un journal en russe Le Messager de Donetsk (???????? ???????). Ils font remettre en exploitation quelques mines de charbon. Un ghetto est construit pour y enfermer près de cinq mille Juifs ; il est liquidé le 30 avril 1942. Un camp de concentration, près de l'ancien palais de la Culture des Métallurgistes, est construit pour y enfermer 25 000 prisonniers de guerre soviétiques. La plupart sont enterrés à côté. Un monument aux Victimes est construit à son emplacement en 1965. L'état-major du Groupe d'armées Don commandé par Erich von Manstein s'y trouve en janvier et février 1943. Les combats pour la libération de la ville commencent le 7 septembre 1943 et elle est libérée le lendemain, notamment par des divisions de tanks. Avant la guerre, la ville comprenait 500 000 habitants, il n'en reste plus que 175 000 en septembre 1943, la plupart ayant soit fui, soit été tués. Plusieurs habitants de la région ayant participé aux combats reçoivent le titre de Héros de l'Union soviétique. À partir du printemps 1945, les usines retournent à Stalino.
